原创标题:探索与收获！吴志伟教授的团队在治疗新布尼亚病毒方面取得了突破

资料来源:南京大学

SFTSV是2010年在中国首次发现的布尼亚病毒，属于白蛉属，是一种单链负链核糖核酸病毒，可引起发热伴血小板减少综合征(SFTS)。该综合征的主要临床表现为高热、血小板减少、白细胞减少和多器官功能障碍，死亡率可高达6.3%-30%。更危险的是，最近在宠物身上发现了SFTSV感染。近年来，SFTS病的发病率已蔓延至中国至少15个省，其他亚洲国家如南韩、日本和越南也相继发现该病，显示疫区正在扩大，仍有爆发的危险。到目前为止，SFTS还没有具体的治疗方法。新布尼亚病毒SFTSV因其对公众健康的巨大威胁，越来越受到病毒学家的关注。

最近，医学院的吴志伟教授在免疫学研究的基础上成功地研制出了治疗脊髓灰质炎病毒的骆驼纳米单克隆抗体，引起了市场的关注。这是SFTSV感染治疗的一大进步。从2014年开始，南京大学吴志伟教授的研究小组开始研究新布尼亚病毒的SFTSV。首先，研究组从临床病毒学角度对急性SFTSV感染患者的临床表现、病毒载量、细胞因子调节、血清干扰素水平、外周血免疫相关基因表达及树突状细胞的动态变化进行了综合研究[1]。随后，该小组对SFTSV和宿主免疫系统之间的相互作用进行了深入研究，并指出不受控制的高水平病毒血症是导致SFTSV严重感染和死亡的最关键因素。研究人员发现，在重症和死亡患者中存在严重的体液免疫缺陷，这导致在重症和死亡患者中严重缺乏针对病毒核衣壳和包膜糖蛋白的抗体。这种严重的体液免疫缺陷导致病毒复制失控和高水平病毒血症，最终导致细胞因子风暴、血小板减少性凝血障碍，最终导致多器官疾病、衰竭甚至患者死亡。发现在严重和死亡的感染患者中，髓样树突状细胞(mDC)的数量和功能存在严重异常。同时，这些感染者体内的Tfh细胞不仅数量少，而且还失去了刺激B细胞活化的功能。SFTSV感染引起的MDC凋亡和功能障碍是导致CD4+ T细胞活化功能障碍的主要因素之一，而CD4+ T细胞中的Tfh细胞功能障碍直接导致b细胞活化功能障碍和抗体类型转换失败。在这种机制中，Tfh细胞是由SFTSV感染引起的先天免疫缺陷和适应性免疫缺陷之间的桥梁。吴志伟教授的研究深入探讨了适应性免疫缺陷对病毒感染预后的影响及其机制，发表在2018年《自然通讯》上[2]。

MDC和Tfh细胞参与了严重的SFTSV感染的体液免疫缺陷

随后，吴志伟教授的团队利用细胞模型研究了SFTSV感染巨噬细胞的生物调控过程和机制[3]。这项发表在2019年《免疫学前沿》杂志上的研究揭示了一个有趣的现象，即病毒驱动免疫细胞的分化，从而促进自身的传播和扩散，这为进一步的研究奠定了基础。

为了开发治疗SFTSV感染的中和抗体药物，吴志伟教授的团队利用哺乳动物细胞表达SFTSV的可溶性包膜蛋白sGn并免疫骆驼，构建了基于免疫动物B细胞的抗体库，从中分离出功能性单结构域纳米抗体。研究人员从文库中鉴定出23种具有强中和活性的VHH抗体，其中SNB02是一种与人Fc1片段人工融合的高亲和力抗体，IC50为1.05μg/mL，可在体外中和SFTSV并抑制人源化小鼠模型中的病毒复制。病毒接种后1小时，应用SNB02抗体。在整个12天的实验中，病毒滴度下降了2个对数以上。更重要的是，实验动物血小板计数的增加表明SNB02不仅抑制病毒复制，而且减轻病毒诱导的血小板减少症。NCG-琥珀酰亚胺小鼠的实验数据也表明，抗体处理能显著逆转血管内皮的破坏，保护肺、肝、肾，表明SNB02能减轻病毒引起的其他发病机制。这项研究和开发工作发表在今年7月的《JCI洞察》杂志[4]上，标题是单结构域抗体抑制sftsv并减轻体内病毒诱导的发病机制。

抗脊髓灰质炎病毒骆驼单结构域纳米中和抗体研发示意图

SNB02是一种有前途的候选单克隆抗体，用于治疗SFTSV感染。尤其令人欣慰的是，吴志伟教授团队研发的SFTS治疗性抗体，不仅得到了国家“十三五”传染病专项基金的支持，也受到了市场的高度关注。2020年1月10日，南京大学的生产、教育和研究平台——Y克隆医学科技有限公司和盘根生物科技股份有限公司(股票代码:22110)。韩国:KRX)，一家韩国上市公司，就SNB02单克隆抗体的有限技术转让和合作研发达成协议。盘根将投入资金和技术，推动南京大学吴志伟教授与源道隆公司合作开发的SFTS治疗性抗体的临床前和临床试验，争取成品药早日上市。

1.宋平，郑恩，张立，刘勇，陈泰，鲍聪，等。β-干扰素的下调和TLR3表达的抑制与重症发热伴血小板减少综合征的死亡结局相关。科学报告。2017年；7: 6532。

2.宋平，郑恩，刘勇，田聪，吴晓，马晓，等。体液免疫应答缺陷和B细胞免疫功能紊乱与致死性SFTSV感染有关。自然交流。2018年；9: 3328。

3.张力，傅勇，王海，关勇，朱伟，郭明，等。重症发热伴血小板减少综合征病毒诱导巨噬细胞分化受miR-146调控。免疫学前沿。2019年；10: 1095。

4.一种单结构域抗体在体内抑制SFTSV并减轻病毒诱导的发病机制。《JCI洞察》。2020年；5.