原标题:生日那天，他收到了一个“新冠肺炎蛋糕”

来源:清华大学

当李赛庆祝他37岁生日时，他收到了一个惊喜——一个新冠肺炎肺炎病毒形状的生日蛋糕。

蛋糕的形状栩栩如生，与他办公桌上新冠肺炎肺炎病毒的3D打印饰品“一模一样”。

蜡烛点着的时候，他看到整个实验室都露出了真诚的微笑。不知道是热风还是眼泪。

和病毒打了这么久，终于可以放松一点了。

新年伊始，清华大学结构生物学高技术创新中心、生命科学学院研究员李赛和维也纳纳米图形公司利用冷冻电子显微镜断层扫描技术获得的SARS-CoV-2 3D图像被选为《自然2021》开篇的最佳科技图片。

点击查看让李赛团队“火”起来的研究结果

利用“小众技术研究罕见病毒”

这是李赛近几年科研的简明总结，也可以解释为什么在解构新冠肺炎肺炎病毒之前，李赛几乎默默无闻。

多年来，他一直是“给各种剧毒病毒拍照的人”。

作为一名结构生物学领域的研究人员，李赛早期的学术背景与生物学不符。从本科到硕士，他一直“老老实实”在自己的老本行里做纯物理研究，直到他进入德国哥廷根大学生物物理系当医生，李赛才真正对生物学产生了依恋。

当时他的生物知识，和大部分非生物专业的理科生一样，只停留在高中生物的水平。

如果有差距，一定要弥补。在三年的博士生涯中，李赛自学了高等生物学的知识，并完成了这一艰难但逐渐“入迷”的转变。为了开展流感病毒的相关课题，李赛几乎看完了所有关于流感病毒的重要文章，并对作为研究对象的病毒产生了浓厚的兴趣。与柏林研究小组的合作让李赛有机会看到在电子显微镜下拍摄的病毒照片，这让他非常兴奋。“这么大的放大倍数，看到这么多100纳米的小粒子做成的奇怪的东西，简直是“打开了另一个世界”。

一旦兴趣被点燃，李赛逐渐确立了病毒学的研究方向。后来，李赛一路过关斩将，进入牛津大学结构生物学系粒子成像中心，开始了冷冻电镜层析技术的开发和包膜病毒结构的研究。

看到病毒，“兴奋”

“你知道拉沙病毒吗？它是从非洲的一个爆发村带回P4(生物安全四级)实验室的。它比新冠肺炎肺炎病毒更可怕，也极其罕见，研究它非常罕见。”虽然“可怕”，但当李赛举起它时，他的眼睛闪着光。

穿上和“宇航员”一样厚的隔离服，进入P4实验室，通过长管呼吸，下班后认真洗澡。这是最高级别生物安全实验室的日常工作。

李赛青记得2017年在牛津大学P3实验室进行的裂谷热病毒结构分析是一个相对危险的项目，因为它研究的是活病毒。

李赛和团队成员正在进行实验

\”在严格的生物安全措施下，大多数实验将变得比以前复杂2到3倍.\”手套要戴两层，一个月才能出效果，压力特别大。

最后，他们成功地拍摄了包膜病毒“释放核酸的瞬间”的“现场照片”，并分析了其结构。“太神奇了，我被这个过程迷住了。”

“你害怕过吗？”

“不行，经过多年的生物安全培训，风险可以控制到最低，必须有人先面对人类共同的敌人。”

从“没人管”到“领导”

Cryo-ET，这个领域被公认为结构生物学的下一个突破。Cryo-ET可能是解决很多棘手问题的最终归宿。它最显著的特点是可以在保持生物结构自然性的同时实现跨尺度、高分辨率成像，在很大程度上填补了从晶体到冷冻电镜成像再到光学显微镜的巨大空空白。

显微和结构生物学方法的比较:分辨率范围、观察尺度和结构自然性

在很多人的认知中，显微设备的分辨率和观察范围不可能两者兼得，就像鱼和熊掌一样，而冷冻电镜层析技术有可能打破这一局限。它直接观察细胞或病毒上生长的蛋白质，最大限度地保证其完整的天然结构；结合冷冻镜和聚焦离子束等尖端技术，样本大小可以从表面的小细节到细胞组织的水平“清晰可见”。

“我们希望观察的不仅仅是一片森林，还有一棵树、一根树枝，甚至一片树叶。目前，我们已经实现了从森林到树枝，正在努力看到树叶。”随着越来越多的科学家涌入，这样一个伟大的想法变得越来越有可能。

到目前为止，冷冻电镜断层扫描技术的人才还很少。李赛十年前就进入了这个“冷门”，在无数次挫折下勇敢地投入了越战，并最终坚持下来。跑在最前面的往往是“吃螃蟹”的人，在场地“热”之前。

清华在这方面早有规划

早在2016年底，清华就开始寻找做断层成像的人才。作为亚洲最早引进冷冻电镜的大学之一，经过十多年的积累，清华已经开始准确判断发展趋势，并迅速将触角伸向学术前沿。

2017年，时任清华大学医学院教授的颜宁前往牛津大学做学术报告，李赛也是听众之一。当晚，现任英国电子生物成像中心(相当于国家电子显微镜中心)主任、中国科学家、清华大学结构生物学高级创新中心国际学术顾问张教授向介绍。

“这就是你要找的人。”

李赛鼓起勇气给清华送去了一份简历。

“其实我也知道清华在找我研究方向的人，但是看到清华学者发了那么多论文，我特别气馁。我犹豫了半年，没有投简历。”颜宁给李赛的第一封电子邮件中的第一句话消除了这种担忧:“清华生命学院不是在寻找患有中枢神经系统疾病的人(注:“细胞”、“自然”和“科学”)

“他们看重的不是当下的论文数量，而是一个领域，一个人的发展前景。”李赛说:“所以我进了清华，包括现在我们在评价的时候还在坚持这个原则，不是简单的统计文章的影响因素，而是综合看你的大作，你的领域，个人的影响力，未来的潜力。这对年轻人很重要。”

一个月后，李赛以出色的表现通过了面试。回忆起这件事，李赛感慨万千地说:“2002年，我第一次志愿报考清华大学，作为家乡高考状元。录取分数线公开后，我差了5分，被武汉大学录取了。清华大学是全国唯一分数不足的大学。”现在。李赛终于如愿以偿地成为了清华人。清华对学科动态的长远规划和不拘一格的人才选拔，让他很受触动。

“我也在国外参加过很多面试和学术活动，但在清华，我看到了前所未有的真诚、热情和对自己领域前景的认可。”李赛由衷地感叹，生命科学学院的王宏伟、王新泉等老师也为他提供了很多指导和帮助。

“我是湖北人”

2020年初，买不到返程票的李赛正等着父母从湖北老家乘公交车到武汉，然后乘高铁到北京和他一起过年。更巧的是，李赛父母提前预定的高铁车票，正是武汉关闭当天的车次。“当时没人想到疫情会这么严重。父母退了票，留在了湖北。我决定留在北京过年。”

每天看着家乡严重的疫情，看着一群人逆行到抗疫一线，麻烦睡觉，李赛。

这个病毒这么厉害，长什么样？肯定有什么不寻常的！李赛在废弃的清华校园和/党的生命学院徘徊。

从事剧毒病毒研究这么多年，当时就必须正视困难，正式“枪毙”这个“魔鬼”。因此，李赛决定研究SARS-CoV-2，希望通过冷冻实验详细分析SARS-CoV-2的完整病毒结构。

“人总是把自己看不到的东西掉以轻心。我认为只有尽快把新型冠状病毒真实、完整、清晰地呈现给世界，让大家看到它骇人听闻的形象，才会有更多的人关注它。我们还想把它的‘隔夜照’贴在全世界，为全世界的抗疫助威！”在谈到该项目的最初意图时，李赛这样说道。

我在哪里可以找到新冠肺炎肺炎病毒的样本？

李赛加入了SARS-CoV-2实验室，他认为该实验室可能存在，但都失败了。深知这个国际热门话题，耽误一天就可能把科研成果交给国际竞争对手。您将向石院士说明您的研究计划和生物安全保障计划，并寻求帮助。

了解到情况后，石对说:“去看看，谁有肺炎病毒。”

于是李赛真的打开了搜索引擎，开始搜索“SARS-CoV-2的分离”。最先跳出来的消息是“从李兰娟院士实验室成功分离出几株SARS-CoV-2”。

再次联系史院士，说:“有院士实验室。”

\”好的，今晚我会尽量给你李兰娟的联系方式.\”

这种“魔幻现实主义”的对话，真的成了发现病毒样本事件的转折点。不久，在史院士的帮助下，加入了院士。李兰娟院士了解工作情况后，迅速安排浙江大学医学院第一附属医院传染病诊断与治疗国家重点实验室P3实验室负责人姚航平研究员与李赛联系，双方进一步敲定了病毒样本的灭活方法和筛选要求。

我从来没见过这么好看的病毒！

这是李赛看到样品后的第一反应。

“像拉沙病毒一样，它实际上有点‘愚蠢’”，李赛说。“这种病毒杀死宿主细胞的速度太快，导致其自身的扩张并不乐观；像新冠肺炎这样的病毒相对温和，它们在自身复制和扩增过程中也会给宿主一些生存空间，因此它们在细胞中“繁殖”的能力是惊人的。当然，样本的‘好’离不开李兰娟院士实验室丰富的经验和高超的病毒分离培养水平。”

李赛和他的学生打下了坚实的基础，建立了P2实验室，摸清了病毒样品的制备方案，在加入清华正式开展SARS-CoV-2的研究之前，在冷冻电镜层析和结构分析方面有了一整套的程序。

在研究的关键时刻，李赛给团队的学生打了电话。“我毫不犹豫地决定立即从家里回到学校。”宋雨桐说。于是她及时回到清华，准备停课。

在实验过程中，清华大学蛋白质研究中心的冷冻电镜平台也提供了很多支持。为了保证科研的进度，生命学院也给李赛开了绿灯，并尽力争取设备使用时间。\”后来我才知道这是一个多么不寻常的决定。\”以前几乎没有人能够插队使用低温电子显微镜。“我是一个刚入职很久的新人，在学校和学院的大力支持下，我做了很多非常‘出色’的事情。”李赛不禁笑了。

“在与SARS-CoV-2的角力过程中，我们深深体会到每一天是多么珍贵。然而，当样品质量差或我们未能‘插队’电子显微镜时，我们无法在100天内完成此类结果。”

你把论文钉好了？！

今年5月，李赛的团队已经获得了SARS-CoV-2表面的蛋白质信息。这时候给《自然》、《科学》等杂志投稿几乎没有任何悬念，以创新和时效性被接受和出版。

但是李赛压制了报纸。

“表面的穗蛋白不难看清楚，但我想看完整的病毒结构，却看到外面并不完整，不能体现‘透射电镜’的‘透射’”。因此，李赛坚持研究病毒内部的结构，这最终成为李赛团队成就中最独特的优势和亮点。

说到这里，李赛的坚持给他和他的团队带来了巨大的压力。因为没过多久他们就完成了病毒内部结构的分析，6月下旬，新冠面重建的研究成果被两个国际竞争对手发布在预印的网站上，他们的团队规模、电子显微镜和计算资源都远远超过了李赛。

这一震惊考验了李赛的心理承受能力。许多人关心他的科研进展。看了别人的结果，队里的学生很担心，告诉李赛，其他队拍的照片和得出的结论和李赛队一模一样。

“完全一样，说明我们的研究方法跟得上同行，可以更坚定地走下去。”李赛说。

李赛也非常痛苦。他平时研研的很慢，但是这次情况这么紧急，竞争这么激烈，他不得不尽快把结果写出来公之于众。

那些日子，李赛似乎变了一个人，一杯接一杯地喝着咖啡，不多吃也不多睡。

终于结果出来了！

拍拍那个年轻人的肩膀，把他推快一点

初稿写出来的时候，当晚九点，就送给史院士审阅。没想到，第二天早上八点钟，就把修改过的稿子寄给了他。

“当时我很惊讶。石老师说，他立即停止了他的其他工作，第一次阅读这个内容。因为我知道石老师其实很忙，我很感动，他晚上可能睡得不多。”

整篇稿子改了近三成，部分标注的细节没有放下。“和博士生导师的毕业论文一样精细，我很感动。”

提交给Cell杂志十天后，论文的审核意见反馈回来。两位审稿人对冠状病毒有着非常敏锐的洞察力和丰富的知识，并为李赛的论文提出了许多有价值的意见。

当时由于时间限制，李赛论文中的很多数据结果只是简单的展示出来，没有进一步的分析。评论者指出了在李赛的数据中可以挖掘的现象和价值，这使得他的论文达到了更高的水平。\”根据建议，我们更严格地修改了论文，讨论部分变得更充分了.\”

源自李赛团队的“分析SARS-CoV-2中整个病毒的真实三维结构”似乎不是他的团队的任务。很多前辈和同行都想尽办法把一切都给了对方，拍着年轻人的肩膀，越推越快。

9月中旬，文章正式发表，恰逢李赛生日。他的学生还为他准备了一个惊喜——一个SARS-CoV-2形状的生日蛋糕。

“当我打开蛋糕盒时，我抑制不住眼泪。那一刻，我意识到，一个大学老师最大的满足不是发一篇好文章，不是获得人才、科研经费的称号，而是看到作为自己孩子的学生最终成长起来。”

“不能发论文”的结果

现在，在李赛被更多人看到的SARS-CoV-2中的“酷”科普视频，其实是李赛在论文发表后的又一个阶段性成果。这些美丽、生动、直观的图像和视频是与两个计算机视觉团队合作制作的，李赛也多次在学术报告中使用。

在他的报告中，李赛用锤子道具展示了SARS-CoV-2尖峰蛋白可以在茎周围摆动的特征

李赛是一个“完美主义者”。他认为，做好结构生物学也可以是生物美学的视觉盛宴。要做到这一点，一篇优秀的结构生物学论文，只需浏览主要图片，就能让读者理解80%的发现；一篇优秀的结构生物学报告，能让观众沉浸其中，惊艳全场。所以他在画面质量上特别“真实”。在严格遵守科学严谨性的同时，对生物结构的配色和光影特别挑剔，力求给读者留下难忘的印象。所以，当奥地利Nanographics公司和沙特国王阿卜杜拉科技大学的Ivan Viola团队联系他，表示希望利用计算机视觉技术制作SARS-CoV-2高清科普图像时，三方一拍即合。

但是李赛也知道，在很多人眼里这是一件吃力不讨好的事情。

数据已发表，论文已收录。对许多人来说，这个话题已经宣告了一个阶段的结束，但李赛继续将其打造为一部酷的“科幻大片”，让许多人耳目一新，甚至惊叹不已，并一举传播学术成果。

这就是李赛对冷冻电子显微镜断层扫描技术成果的“痴迷”——如果你想看森林，我就给你森林；如果你想看树叶，我可以给你树叶。

自论文发表以来，李赛收到了许多信件，其中一位美国护士问他在实验过程中是否有拍摄的视频，“因为许多人不相信SARS-CoV-2”，她在医院目睹了太多的生命和死亡。她想用这些论点来反驳那些否认SARS-CoV-2存在的人。

这时，李赛也意识到，虽然这些图片和视频不是发表论文的结果，但它们对人民的价值和意义是几篇意义深远的论文无法替代的。科学家肩负的使命离不开人类，科学普及之路在任中还有很长的路要走。

一支平均年龄为28岁的队伍

“我们队的平均年龄只有28岁，我也大大提高了平均年龄线。”李赛笑着说道。

“我觉得最重要的一点是，通过这次考试，我们也为国家筛选出了一批人才。”

在正式提交《细胞》最终稿的当天，已经是凌晨三点了，李赛已经累了，但他的学生宋雨桐却立即转入实验室继续下一个实验项目。

在做这项研究之前，学生们几乎没有完整的科研经历。第一个赶回学校的学生宋雨桐从家乡回来，穿着雨衣，戴着两层手套，才知道她的研究对象是可怕的新冠病毒。在研究过程中，她被电子显微镜下密集的病毒吓哭了。

在新冠之前，李赛团队研究的包膜病毒远不如登革热和埃博拉病毒臭名昭著。它们可能只存在于西非的一些国家。由于其极高的死亡率和极快的死亡率，它们甚至不能传播到一个国家或村庄，因此没有引起国际社会的太多关注。但是，必须有团队的持续研究。一方面，要防止这些病原体被误用。另一方面，在今天的全球化中，任何渠道都可能把这种小规模的病毒变成全人类的灾难。另外，没有长期在这类病毒上的工作积累，他们不可能在短时间内攻占新关要塞。

前排左起:宋雨桐、李赛、张家星

后排左起:张哲源、孙楚洁、陈勇、许嘉璐

“他们很骄傲。”

“我经常告诉我的学生，我们这些研究病毒的人，应该愿意在和平时期当冷板凳；发生重大疫情时，一定要有挺身而出的勇气；引起注意时不要膨胀。这是我最希望他们能保持的品质。”

“当然，可能要用90%的学术生活来做冷板凳。”

我愿意屏息深潜，哪怕海潮汹涌，风景无限。

原始链接:

https://www . cell . com/cell/full text/S0092-8674(20)31159-4

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.018