原标题:快乐荷尔蒙！盛大的研究成果发表在《细胞》杂志上

来源:山东大学

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2月10日，山东大学基础医学院萧玉教授、孙金鹏教授与华西医院邵振华教授、大学章雷教授、香港中文大学(深圳)杜洋教授合作。最新研究成果《DRD1-Gs信号复合物的配体识别和变构调控》发表在Cell杂志网上，首次分析了多巴胺受体DRD1-GS复合物的结构，解释了DRD1配体识别、变构调控和与g蛋白偶联的分子机制。

山东大学基础医学院研究员、硕士生钟、四川大学副教授、国家蛋白质中心(上海)孔博士是本文的第一作者；萧玉教授、孙金鹏教授、邵振华教授、章雷教授和杜洋教授为联合记者。来和姗姗一起看看吧~

多巴胺是一种能给人带来愉悦感的神经递质，也被称为感觉良好激素，在中枢神经系统疾病的治疗中发挥着重要作用。多巴胺通过多巴胺受体调节多种生理过程，如奖赏、成瘾、记忆和认知、代谢和激素分泌、运动控制等。多巴胺受体家族有五个成员，分为两个亚科:D1样受体和D2样受体。D1样受体(包括DRD1和DRD5)通过激活Gs/Golf和刺激环磷酸腺苷(cAMP)的产生来调节中枢神经系统的奖赏、运动和认知，并在外周组织中发挥有益作用，包括抑制炎症反应和维持心血管和心血管系统。相反，D2受体(包括DRD2、DRD3和DRD4)与Gi/Go偶联，抑制cAMP的积累并调节不同的生理作用。五种多巴胺受体亚型序列同源性高，识别同一内源性配体。这五种亚型的药物开发取得了重要进展，但多巴胺受体亚型中激动剂识别、配体选择性、受体激活和G蛋白选择性的机制仍不清楚。

迄今为止，D2多巴胺受体识别拮抗配体的分子机制和选择性激动剂溴隐亭激活DRD2-Gi信号转导复合物的分子机制已相继被揭示。然而，D1型bardol亚家族识别配体的结构基础尚不清楚，开发高选择性激动剂药物是治疗帕金森病和肾损伤所致高血压的临床需求。D1多巴胺受体的激活结构将为开发高亲和力、高选择性的激动剂提供理论依据。

多巴胺受体DRD1-Gs的复合结构

本研究首次分析了儿茶酚激动剂(开心激素多巴胺、临床药物芬诺多泮、完全激动剂A77636、g蛋白偏爱激动剂SKF83959)、非儿茶酚激动剂PW0464和正变构调节剂LY3154207激活多巴胺受体DRD1和下游Gs三聚体形成的复合体的三维结构(如图)。

研究小组通过结构分析和生物化学等手段发现:

(1)通过1)DRD1的邻位结合口袋(OBP)识别内源性激素多巴胺和儿茶酚激动剂配体的机制首次揭示了多巴胺受体如何结合和识别快乐激素多巴胺。DRD1受体的四个跨膜螺旋和第二个细胞外环路(ECL2)构成了DRD1的OBP。D3.32-S5.42-S5.46是所有多巴胺受体识别含有儿茶酚胺的激动剂的关键基序，而S3.36-N6.55极性基序是D1受体独有的(对应于D2受体，C3.36-H6.55)

(2)明确了DRD1非儿茶酚激动剂PW0464的结合模式。除了与D3.32-S5.42-S5.46基序的极性相互作用外，PW0464将吡啶头部与苯氧基连接，与I1043.33、L190ECL2、F2886.51和F3137.35形成大量疏水相互作用在TM2和ECL2区域，PW0464的嘧啶二酮基团与ECL2的D187-S189主链和W993.28和V3177.39的侧链有广泛的接触..这种组合模式不仅为选择性和偏向性药物的开发提供了理论依据，也为非儿茶酚类药物的进一步开发奠定了基础。

(3)揭示了DRD1的延伸结合口袋(EBP)的特征，发现DRD1在EBP的保守的K2.61-W3.28-W7.43和N6.55-F7.35motif是激动剂识别的重要结构特征。

(4)发现了DRD1的第二个胞内环路(ICL2)、TM3、TM4形成的膜包埋的正变构调节剂(PAM)位点，用于治疗痴呆的LY3154207(礼来公司，临床二期)与该位点结合。

(5)DRD1 TM5保守基序a 5.65 xq 5.68-I 5.69和FICL2是Gs偶联的关键决定因素，这可能是D1和D2多巴胺受体对不同G蛋白具有选择性的原因。

综上所述，该团队通过单粒子冷冻电镜分析了多巴胺受体DRD1和g蛋白的复杂结构，从而在原子水平上详细解释了DRD1与g蛋白的配体识别、变构调控和偶联机制。这项研究将为高血压、帕金森病、肾损伤等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。

萧玉的研究小组长期以来一直关注GPCR的代谢生理学和病理生理学。在过去的研究中，已经阐明了CRHR2和胰岛肾上腺素受体在胰岛环和稳态中的调节作用。2017年6月30日；127(7):2631(糖尿病学)。2014年9月；57(9):1899(糖尿病学。2015年2月；58(2):324);揭示了CCK1R偏好通路对胰岛功能的确切调节机制。2015年11月；172(21):5050);发现了粘附受体对水盐代谢的调节(Elife。2018年2月2日；7:e33432。);阐明了胆汁酸受体配体识别和激活的独特机制(Nature.2020Nov587(7834):499-504.)，等等。，与中国基础医学院胡慧丽教授、孙金鹏教授合作，首次实现了体外胰岛细胞增殖(细胞发现2020)。

以上研究得到了国家杰出青年科学基金、国家杰出青年科学基金和国家自然科学基金的资助。

张文链接:

https://www . cell . com/cell/full text/S0092-8674(21)00071-4

来源|基础医学院

文本|肖鹏

编辑|苗立群