原标题:探索与收获！《自然》杂志报道了南京大学张晨雨教授对细胞外核糖核酸的研究进展

来源:南京大学

近日，《自然》采访了我校生命科学学院院长张晨雨教授，《自然·自然研究》微信官方账号推出中文版《望细胞外积极进取》采访。在采访中，张晨雨描述了探索细胞外RNA的团队的研究经验、成就和未来前景。全文发布如下:

开发细胞外核糖核酸的潜力

自从发现微小核糖核酸也可以稳定存在于细胞外，南京大学的一个团队在细胞外核糖核酸领域做出了突出贡献，为开发该领域在疾病诊断和治疗方面的潜力开辟了一条道路。

自从发现miRNA以来，大多数研究者认为miRNA和其他RNA一样只存在于细胞中。但是南京大学生命科学学院院长张晨雨不这么认为。他带领团队研究miRNA十多年，发现了这种核酸的多种细胞外潜在功能。他们的工作可能会解决长期困扰细胞间通讯和物种串扰的难题，并有望带来新的诊断和治疗方法。在这里，张院长讲述了他们对细胞外RNA(exRNA)的探索和主要研究成果的意义。

自然:你是什么时候开始研究细胞外miRNA的？

张晨雨:我一直从事医学生物学研究，希望将生命科学基础研究的发现转化为生物医学应用。本世纪初，我一直在研究miRNA，一种非编码的小RNA，并且有一个实验室专门研究miRNA表达谱及其在癌症组织中的相关作用。

在2007年的一次课题组会议上，我突发奇想，提出了尝试检测血液中miRNA的想法。通过逆转录聚合酶链反应分析，我们检测了血清和血浆中微小核糖核酸的表达。这个发现让我们特别兴奋。我们在动物血清中重复了这个实验，也发现了miRNA。从此细胞外RNA成为我的研究重点之一，我很想了解它的生物学功能和可能的应用。

自然:在血清中找到稳定的miRNA有什么重要性？

张晨雨:传统上，RNA不能在细胞外环境中稳定存在，因为核糖核酸酶可以降解RNA。所以当我提出要检测细胞外是否存在miRNA的时候，很多人都觉得很疯狂。然而，我们挑战了传统的智慧，证明了RNA不仅仅存在于细胞中。随后，其他研究也表明，微小核糖核酸以稳定和无细胞的方式在唾液、尿液、母乳和其他体液中循环。这是科学范式的转变，推动了我们对这些生物分子跨境转移的研究。

血清中微小核糖核酸的发现具有临床意义。通过深度测序，我们对微小核糖核酸谱进行了表征，并证实了血清微小核糖核酸在各种癌症和糖尿病中的独特表达模式。这表明血清miRNA具有作为检测疾病如癌症的生物标志物的潜力，这为开发疾病的诊断和治疗方法打开了新的大门。

除了在细胞内进行探索，张晨雨的团队还在细胞外寻找微小核糖核酸，以探索其诊断和治疗的潜力。资料来源:Molekuul工作室/SHUTTERSTOCK

性质:如何解释miRNA可以在细胞外环境中稳定存在？

张晨雨:我们认为保护微小核糖核酸在细胞外环境中不降解的关键机制在于称为细胞外小泡(EV)的微小脂质颗粒，它可以运输核糖核酸。这些纳米颗粒来自细胞，它们具有膜结构，可以为微小核糖核酸提供屏障，保护它们免受无处不在的核糖核酸降解酶的影响。另一种可能是EV会驱动蛋白质-miRNA复合体的形成，使miRNA稳定存在。

什么促进了细胞外微小核糖核酸的存在还有待探索。我们认为，它们可能是EV在一个选择性的过程中分泌的。或供体细胞在RNA结合蛋白中释放；或者来自被组织损伤或凋亡破坏或损坏的细胞。到目前为止，我们只解释了细胞外微小核糖核酸的一些机制，可能还有其他机制。

自然:你的团队目前主要研究方向是什么？

张晨雨:我现在对外核糖核酸的生物学功能和相关机制感兴趣，比如它们在细胞间信号传递中的作用；前体miRNA(前miRNA)是如何成熟的；是如何吸收的。特别是，我们想研究微小核糖核酸如何在遥远而复杂的生物之间迁移。利用深度测序，我们在研究人类血液中的exRNA时发现了来自植物的miRNA。其中一些外源性mirna的血清浓度与内源性mirna相似，这表明它们是完整的，不太可能从消化系统中泄漏。

我们的研究表明，微小核糖核酸可以通过调节靶基因和影响生理条件来促进不同物种之间的串扰。研究微小核糖核酸的跨界调节和转移也有望增强我们对进化的理解，并对物种之间的相互作用和相互依存提供新的见解。

《自然》:你是如何解决食物中miRNA这个尚未解决的问题的？

张晨雨:这是一个新领域，其他研究小组的同事已经提出了许多问题。当我们在人的血液中发现植物mirna时，第一个问题是这些mirna如何在胃酸和消化酶中存活并存在于细胞外。最近在哺乳动物胃中发现的特殊蛋白质SIDT1可能有助于解决这个困扰科学家近十年的问题。SIDT1存在于胃壁细胞中，我们发现sidt1在食物miRNA吸收中起关键作用。因为这种吸收过程需要一个低pH的酸性环境，使得胃成为食物miRNA吸收发生的主要场所，这也暗示了胃的一种新功能。我们仍在探索其他吸收机制以及为什么我们需要酸性环境。

自然:你的研究成果有哪些潜在的应用价值？

张晨雨:我们在食物核糖核酸和微小核糖核酸跨境转移方面的研究成果对相应的治疗和药物传递技术的发展具有重要意义。比如我们在金银花中发现了一种miRNA，可以直接针对某些流感病毒，这可能为病毒感染的治疗提供了新的策略。也说明植物miRNA可能是很多中草药的活性成分。此外，我们还发现这种植物miRNA可以通过口服减轻肝纤维化。SIDT1的发现为口服miRNA疗法的发展提供了启示。

此外，基于我们对血清miRNA的早期研究结果，我们还开发了基于miRNA的诊断方法，包括胰腺癌的早期诊断试剂盒。我期待我们的研究成果得到更广泛的应用。

自然:可以分享下一步的研究计划吗？

张晨雨:我认为我们已经为exRNA的研究打下了良好的基础。下一步，我将重点研究调节功能性RNA的细胞器，研究exRNA功能背后的各种机制。在应用方面，我们希望找到更多可用于基因治疗的微小核糖核酸，能够将必要的核糖核酸输送到靶器官的方法，以及用于诊断的微小核糖核酸生物标志物。我们还计划探索微小核糖核酸在农业中的应用，包括开发生物源农药，以及使用微小核糖核酸对粮食作物进行遗传修饰，使其不易受到病虫害的影响。总之，我希望我的研究能给科学界和整个社会带来影响。

来源:《自然·自然研究》微信微信官方账号，生物科学院，南京大学新闻网

编辑:佘静、陈Xi、丁丁